La Deficiencia de Alfa-1 Antitripsina es un trastorno hereditario que se transmite de padres a hijos a través de los genes.  También se la conoce con el nombre de Enfisema Genético.
Del 1 a 3% de los pacientes que tienen Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) tienen Deficiencia de Alfa-1. En Argentina se calcula que unas dos millones de personas sufren de EPOC. Esto significa que podría haber de 20,000 a 60,000 personas con este trastorno.   A pesar de su incidencia, los pacientes y los médicos han sido muy poco informados sobre esta enfermedad y la gran mayoría de las personas (95%) con Deficiencia de Alfa-1 no han sido diagnosticadas aún.

¿Qué es la Alfa1-Antitripsina?

La alfa1-antitripsina (Alfa-1 o AAT) es una proteína que circula en la sangre. Algunos científicos la llaman también "inhibidor de proteasa Alfa1", por su localización en la banda de las alfa-globulinas en un proteinograma y por su función inhibidora de proteasa (principalmente la elastasa).

La mayor parte de la proteína Alfa-1 que circula en la sangre es producida por el hígado.  La Alfa-1 protege los tejidos del  cuerpo de ser dañados por la enzima elastasa presente en los neutrófilos, monocitos y eosinófilos.  Estas  células entran en acción cuando existe una inflamación en alguna parte del cuerpo.   Por ser el tejido pulmonar uno de los  más delicados del cuerpo, es el más afectado en las personas que tienen este trastorno.

La Alfa-1 normal se denomina M, por su migración media en un gel de electroforesis. Existen unas 100 variantes de Alfa-1 que causan deficiencia, todas producidas por mutaciones en el gen normal. Las que migran más rápido que la M se denominan con las primeras letras del alfabeto y las que migran más despacio con las últimas. Las variantes más frecuentes que producen  enfermedad son la Z y la S.

¿Qué es la Deficiencia de Alfa-1?

La Deficiencia de Alfa-1 es un trastorno hereditario que puede causar EPOC (enfisema y bronquitis crónica) y con menor frecuencia una enfermedad crónica del hígado.  Ambas enfermedades pueden poner en peligro la vida de las personas. El hígado de las personas con este trastorno no produce o produce una variante defectuosa de la proteína Alfa-1.  Cuando la proteína es defectuosa, la misma no puede ser liberada a la sangre por los hepatocitos a la rapidez normal y se acumula en el hígado, ocasionando una deficiencia de Alfa-1 en la sangre y  daño  hepático en algunos pacientes. El bajo nivel de Alfa-1 en sangre deja desprotegidos a los pulmones de la acción de la elastasa, pudiendo ocasionar daño pulmonar.

La Deficiencia de Alfa-1 es una de las causas de enfisema en adultos jóvenes, de entre 30 y 40 años de edad. También es una de las causas más frecuentes de trasplante hepático en niños.

Se teoriza que la enfermedad hepática ocurre en algunos de los afectados porque la proteína Alfa-1 defectuosa que se acumula en el hígado no puede ser degradada (eliminada) por las células hepáticas por un defecto genético aún desconocido.

En muy raras ocasiones la deficiencia de Alfa-1 puede ocasionar una enfermedad de la capa de grasa de la piel conocida como Paniculitis y una inflamación de los vasos sanguíneos llamada Vasculitis de tipo C-ANCA-positivo.

¿Cuáles son los síntomas más comunes?

Relacionadas con los pulmones

• Falta de aire en descanso o al realizar algún esfuerzo (disnea)
• Silbido en el pecho (sibilancia)
• Tos crónica y/o producción crónica de flemas  (esputo)
• Resfríos frecuentes
• Alergias durante todo el año
• Rápido deterioro de la función pulmonar sin una historia significativa de tabaquismo

Relacionados con el hígado

• Los ojos y la piel se ponen amarillos (ictericia)
• Acumulación de líquido en el abdomen y/o piernas (ascites)
• Vómito de sangre o rastros de sangre en las heces
• Picazón generalizada (prurito)

¿Qué personas tienen riesgo de padecer la enfermedad?

La Deficiencia de Alfa-1 es una enfermedad genética que afecta a ambos sexos. Este trastorno ha sido identificado en todas las poblaciones, pero la mayor parte de los estudios realizados en diferentes grupos étnicos indican que existe una mayor incidencia entre caucásicos de descendencia europea. Se estima que la incidencia en la población general caucásica  está entre 1/2500 y 1/3000.

Los fumadores que tienen Deficiencia de Alfa-1 son los que tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar crónica (EPOC: enfisema, bronquitis crónica; bronquiectasias y asma).

Sólo el 5% de las personas con este trastorno desarrollan enfermedad hepática.  Puede presentarse desde el nacimiento como un síndrome de hepatitis neonatal y colestasis. En Estados Unidos un 2,5% de los recién nacidos que tienen dos genes de AAT defectuosos (ZZ) mueren por falla hepática severa. Otros niños pueden presentar hepatogramas alterados o retrasos en el crecimiento.  En general los problemas hepáticos se resuelven con la llegada de la adolescencia. Más adelante en la vida, después de los 50 años, la enfermedad hepática puede manifestarse como cirrosis y cáncer de hígado.

Transmisión genética y el riesgo asociado

Transmisión genética.

Las personas que tienen genes AAT deficientes pueden pasarlos a sus hijos.  En el caso de dos padres Pi MZ,  tienen 50% de probabilidad de tener hijos portadores (Pi MZ), 25% de tener hijos normales (Pi MM) y 25% de tener hijos con Deficiencia de AAT  (Pi ZZ).

El gen que codifica a la proteína AAT se encuentra en el cromosoma 14.  Cada persona tiene 2 cromosomas 14 (uno del padre y otro de la madre).  Los genes que codifican la AAT son co-dominantes, esto es, cada gen es responsable de producir el 50% de la AAT total que circula en la sangre   El nivel de AAT considerado protector para no desarrollar enfermedad pulmonar es 11 µM (micromolar) lo que corresponde a 50 mg/dl  por nefelometría y 80 mg/dl por inmunodifusión radial.  A continuación se discuten los genes AAT más comunes:

Gen Normal

La mayoría de las personas tienen dos genes normales M (genotipo Pi MM) y niveles normales de AAT. Pi significa inhibidor de proteasa (del inglés, protease inhibitor).

Genes Deficientes

Los dos genes deficientes más frecuentes son el S y el Z.  Se ha estimado que el 3% de la población blanca es portadora de un gen S o Z.  El gen Z es considerado deficiente severo y el gen S es considerado levemente deficiente. Otras variantes deficientes raras se agrupan con el nombre de  "M-like", como la variante MMalton o las variantes "S-like", como la SSiiyama.

Deficiencia severa

El gen Z solo produce un 10% de la cantidad de AAT que produce el gen M.  El 95% de las personas con Deficiencia de AAT  tienen  2 genes Z (Pi ZZ) y tienen un nivel AAT por debajo del considerado protector. Las personas Pi ZZ tienen 15-20% del nivel normal de AAT. Algunas personas con la combinación Pi SZ tienen un nivel de AAT por debajo del  considerado protector y presentan el mismo riesgo incrementado de desarrollar enfermedad pulmonar que los Pi ZZ.  Los fumadores que tienen un nivel de AAT por debajo del protector (Pi SZ y Pi ZZ) tienden a presentar síntomas de enfisema o EPOC precozmente en la tercera y cuarta década de vida. La afectación pulmonar en los deficientes severos no fumadores se presenta más tarde en la vida y algunos nunca desarrollan enfermedad. Solamente un 5% de los Pi ZZ desarrollan enfermedad hepática crónica y se teoriza que es porque tienen otro defecto genético desconocido en los hepatocitos.  En muy raras ocasiones un afectado tiene dos genes defectuosos que no producen la proteína AAT, la variante se conoce como Null o Nulo, y el nivel de AAT es cero. Las personas Pi NullNull tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar, pero no están en riesgo de desarrollar las complicaciones hepáticas.

Deficiencia intermedia

Las personas Pi SZ (con niveles sobre los considerados protectores) y Pi MZ tienen una deficiencia intermedia de AAT.  Los Pi MZ suelen tener un nivel de AAT en torno al 60% de los valores normales (50% del gen M y 10% del gen Z). Generalmente no desarrollan enfermedad, pero los fumadores, al compararse con la población normal, tienen un riesgo mayor para el desarrollo de EPOC, especialmente si existe una historia familiar de EPOC. Algunos estudios indican que también tienen un riesgo mayor de desarrollar una enfermedad hepática crónica en presencia de otros factores de riesgo como la exposición al virus de la hepatitis y el alcohol.

Deficiencia leve

Las personas con las combinaciones Pi SS y Pi MS tienen un nivel de AAT en torno al 60-70% de los valores normales.  La escasa evidencia que existe acerca del riesgo de enfermedad en estas personas indica que el riesgo de enfermedad pulmonar o hepática es muy pequeño.

Disfuncional

En estos casos el nivel de AAT es normal pero la funcionalidad de la proteína está alterada. Por ejemplo, la AAT Pittsburgh tiene actividad inhibitoria de trombina, y la Pi F tiene muy reducida la actividad inhibitoria de la elastasa.
¿Qué personas deben hacerse el dosaje de Alfa-1?
La Organización Mundial de la Salud recomienda (1996) que se le realice la prueba que mide los niveles de Alfa-1 a todo paciente adolescente y adulto con  asma o EPOC.

Posteriormente, en el 2003, la Sociedad Americana del Tórax y la Sociedad Europea de la Respiración (ATS/ERS, por sus siglas en inglés) en consenso publicaron un documento* con las nuevas guías de diagnóstico y tratamiento para la Deficiencia de Alfa-1.  Se recomienda la prueba a:

• Todas las personas con EPOC (enfisema y bronquitis crónica) o con asma que no revierte completamente luego del tratamiento con broncodilatadores
• Personas con bronquiectasias
• Recién nacidos, niños y adultos con enfermedad hepática crónica sin causa aparente
• Personas con antecedentes familiares de enfermedad hepática, EPOC y bronquiectasias
• Familiares o parejas de personas diagnosticadas con Deficiencia de AAT
• Personas con Paniculitis o Vasculitis de tipo C ANCA positivo

Detección

En general, la Deficiencia de Alfa-1 se detecta con un simple análisis de sangre: dosaje de la proteína Alfa-1 para determinar su nivel en la sangre (método de inmunodifusión radial o por nefelometría).   Cuando el nivel Alfa-1 está por debajo de los parámetros normales o si hay antecedentes familiares de Deficiencia de Alfa-1, se recomienda que se realice el estudio de fenotipo (prueba para determinar el tipo de proteína AAT presente en el suero) o el genotipo (detecta los genes S y Z en una muestra de sangre o epitelio bucal). Tanto el estudio de fenotipo como de genotipo son pruebas confirmatorias de la enfermedad.

Cuando existe enfermedad hepática crónica siempre se debe hacer el estudio de  fenotipo.

Modificación de la conducta y estilo de vida

Las personas con Deficiencia de Alfa-1 no deben fumar NUNCA. Las evidencias demuestran que el tabaquismo aumenta significativamente el riesgo y la gravedad del enfisema en individuos con Deficiencia de Alfa-1 y que podría disminuir su expectativa de vida en más de diez años.

Se recomienda:

a) Dejar de fumar. Esta es la primera prioridad en el manejo del paciente con Deficiencia de Alfa-1 y

b) Evitar la exposición a contaminantes e infecciones.

Tratamiento

1. Vacunas (gripe/ neumonía y hepatitis A y B)
2. Tratamiento agresivo de las infecciones pulmonares (antibiótico terapia)
3. Broncodilatadores
4. Corticosteroides
5. Oxígeno suplementario
6. Terapia de reemplazo (sustitutiva). Este tratamiento específico aumenta los niveles en sangre de la proteína Alfa-1, retardando la progresión de la enfermedad pulmonar y disminuyendo las exacerbaciones. Sin embargo, la terapia de reemplazo no es una cura, no revierte el daño existente en el pulmón, ni trata o previene los problemas hepáticos relacionados con la Deficiencia de Alfa-1.
7. Programa de ejercicios supervisado
8. Apoyo psicológico/ familiar
9. Cirugía
   - Reducción del volumen del pulmón
   - Trasplante de órganos: pulmón o hígado

¿Dónde puedo obtener más información?

FundEPOC
Comisión Alfa-1
(011) 4951-7343 o 4661-4660
alfa1@fundepoc.org
www.fundepoc.org

Registro Nacional de Pacientes con Deficiencia de Alfa-1 Antitripsina
Asociación Argentina de Medicina Respiratoria
mengag@ciudad.com.ar
www.aamr.org.ar

Fundación Alfa-1 de Puerto Rico
fundacion.alfa1@alfa1.org
www.alfa1.org

Asociación Española para el Déficit de AAT
alfa1info@arrakis.es
www.alfa1.org.es

Alpha-1 Foundation
www.alphaone.org

Alpha-1 Association
www.alpha1.org

Alpha-1 Registry
www.alphaoneregistry.org

Registro Español de Pacientes con la Deficiencia de AAT
www.separ.es